Trong khi chưa phân thắng bại thì ngày 18 tháng 2 năm 1564, Mạc Phúc Nguyên bị bệnh đậu mùa và qua đời, không rõ bao nhiêu tuổi. Ông được truy tôn là Tuyên Tông Duệ Hoàng đế.

Mạc Phúc Nguyên ở ngôi được 18 năm, sinh được người con trai duy nhất là Mạc Mậu Hợp. Khi ông mất, Mậu Hợp mới lên 2 tuổi (sinh tháng 2 năm 1562) lên ngôi, lúc này triều chính vẫn do Mạc Kính Điển và Mạc Đôn Nhượng phụ tá. Mậu Hợp lên ngôi lấy niên hiệu là Thuần Phúc.